8　不整脈

①総論

　心筋細胞は，興奮時に静止膜電位からの脱分極を起こし，活動電位を生じ再び静止膜電位に復帰する過程を繰り返す．活動電位形成の過程は，第0相から第4相

までの各相に分類される．第0 相から第1相に至る急峻な立ち上がりの脱分極過程は，ナトリウムチャンネルの活性化によるNa イオンの急速な細胞内流入を主体と

する内向き電流により構成される．第1 相に続く，第2相以下第4 相までの過程は，脱分極した心筋細胞が再分極へと至る過程であり，ナトリウムチャンネルの不活性

化と，種々のカリウムチャンネル，カルシウムチャンネルによる電流により構成されている．

　近年の分子遺伝学的解析の成果により，遺伝性QT延長症候群（LQT），Brugada症候群（BrS），家族性心房細動（FAF），遺伝性QT短縮症候群（SQT），カテコラ

ミン誘発性心室頻拍症（CPVT），先天性洞不全症候群（CSSS）等の遺伝性・先天性不整脈は，心筋細胞の活動電位形成に関わるイオンチャンネルの遺伝子異常に

よりもたらされることが，明らかになり，心臓におけるイオンチャンネル病（cardiac channellopathies）と総称される（http://www.fsm.it/cardmoc）．今後，不整脈性疾

患の遺伝子診断と，遺伝子診断に基づく治療法の選択が確立すると考えられる^141）．

②遺伝性QT 延長症候群

1 ）概念

　遺伝性QT延長症候群は，常染色体優性遺伝のRomano Ward症候群（RW）と常染色体劣性遺伝で難聴を伴うJervelle Lange Nielsen症候群（JLN）とに大別さ

れている．本症候群では，心筋活動電位の第１相から第4相に至る再分極過程に異常が生じ，再分極時間の延長が起こり，体表面心電図上QT時間の延長が認めら

る．また，発作性に特徴的な心室頻拍（Torsade de Pointes:TdP）を呈し，致死的不整脈で突然死することもある重篤な疾患である．心筋細胞の再分極過程には，

活性化したナトリウムチャンネルの不活性化，種々のカリウムチャンネルの働きが関わっており，それぞれのイオン電流に関わるイオンチャンネルの異常によってQT

時間が延長する．

2 ）遺伝性QT 延長症候群の分子遺伝学的解析

　1990年代に，Keatingらにより，分子遺伝学的な解析が進められ，これまでに臨床表現型として常染色体優性遺伝形式のRW型をとる遺伝性QT延長症候群におい

ては，LQT1からLQT12まで，常染色体劣性遺伝形式のJLN型をとる遺伝性QT延長症候群においては，JLN1，JLN2 の原因遺伝子が同定されている^{142），143）}．

　本症の分子遺伝学的なメカニズムから，臨床面では診断，治療への応用が試みられており，確立している．JLN1，2とLQT1, 5 とは原因遺伝子が同じであり，遺伝

子異常のヘテロ接合体か，ホモ接合体かの違いによって表現型の相違が生じると考えられている．LQT5の原因であるminK（KCNE1にコードされる）は，LQT1の原

因であるKVLQT1（KCNQ1 にコードされる）の調節因子として会合し，遅延整流カリウム電流の緩徐活性化型Iks 電流を構成している．同様に，LQT6の原因である

MiRP（KCNE2にコードされる）はLQT2の原因であるHERG（KCNH2 にコードされる）と会合して，遅延整流カリウム電流の急速活性化型Ikr 電流を構成している．

LQT4は，AnkyrinB遺伝子の異常であることが判明したが，AnkyrinBはイオンチャンネルではなくNa チャンネルの働きを修飾する分子であり，その後の検討で表現型

として，QT延長だけでなく，徐脈性不整脈，特発性心室細動，カテコラミン感受性心室頻拍等の多様な表現型をとることが報告された^144）．

　Andersen症候群145）は，周期性四肢麻痺，形態異常，心室性不整脈を3 主徴とする疾患で，Plasterらにより内向き整流カリウムチャンネルKir2.1をコードする

KCNJ2の異常によってもたらされることが報告された^146）．心電図上QT延長の他に，T波の後半成分が巨大Ｕ波に似た形態を示すことが特徴であり，双方向性心室頻

拍も特徴とされている．Andersen症候群の約60％にKCNJ2変異が認められる147）．KCNJ2異常には，形態異常/周期性四肢麻痺を伴わずにQT延長を呈する症例

がある^148）．2005年になって，L型カルシウムチャンネル遺伝子の異常がTimothy症候群の原因で，心電図上重篤なQT延長を示すことがSplawski149）らにより報告

され，LQT8と考えられている．

3 ）遺伝子型- 表現型の関連性　臨床的特徴・予後・治療面での応用

①遺伝子型別頻度

　欧米の報告では，LQT1が最も頻度の高い遺伝子性QT延長症候群で，およそ50％を占めている．LQT2は2 番目に頻度が高く，およそ35～ 40％で，LQT3は～10

％であり，この3型でおよそ95％を占めている^150）．我が国では約3割の家系で遺伝子変異がわかっているに過ぎないが，その比率はLQT1（37％），LQT2（44％），

LQT3（9％）と，欧米の報告とほば同様である．このように，遺伝性QT延長症候群はLQT1～ 3でほぼ90％近くを占めていると考えられており，それ以外はまれで

あると考えられている^{151）－154）}．

②遺伝子型－表現型関連（1）T 波形と遺伝子型の関連

　Moss ら^155），Zhangら^156），およびその他の研究者^{157），158）}によると，安静時体表面心電図上のT波の形態と遺伝子型との関連はLQT1では幅広いT波が早期に出

現（broadbased，prolonged T）する他，normal-appearing T，lateonset Tを呈し，LQT2では振幅の小さなT波がQRSにやや遅れて出現する（low-amplitude，

moderately delayed T）ものや二峰性のT波（bifid T），notchを伴うlow amplitude Tを呈するのが特徴であるとされている．LQT3ではT波の振幅，持続時間は正常だ

が，出現が遅延する（late-appearing T-wave）が特徴であり，遺伝子型と安静時体表面心電図上のT波の表現型との間に相関を認める．

③ 遺伝子型－表現型関連（2）心イベントと遺伝子型の関連

　Schwartzらによって，各遺伝子型で心イベント，TdPを誘発するtrigger因子が明らかになっている．合計670名を対象にした解析で，心イベントのtrigger因子は，

LQT1では運動（特に水泳），LQT2では情動（聴覚）刺激，LQT3は睡眠，安静時に発症することが判明した^159）．この結果から，日常生活でのtrigger因子を避ける生

活指導が有効である．平成18～ 20年度厚生労働科学研究班によって，我が国のLQT1，2，3における心事故の誘因についての調査が行われた．LQT1（n=117）は，

運動による誘発が85％で，LQT2（n=129）は，安静，睡眠時が40％，情動ストレス，音刺激が26％で，LQT3（n=22）では安静，睡眠時が50％と，Schwartzらの解析

と同様の傾向が認められた．年齢による検討では，20歳未満の若年群で80％が交感神経関連の誘因（運動，感情ストレス，音刺激/覚醒），40歳以上の高齢群で

は，低カリウム血症，房室ブロック，薬剤といった二次性の誘因による発症が70％に認められた160）．また，LQT1，LQT2の遺伝子変異部位別の予後を検討した結果

からは，KCNQ1 遺伝子の膜貫通領域に変異を持つ場合，C-末端領域に変異を持つ場合と比較して，累積初回心事故発生率が有意に高いことが明らかになってお

り，遺伝子診断に基づいたリスク診断が可能であることが示唆された^{160）－163）}．

④遺伝子型－表現型関連（3）LQT の低浸透性

　Priori^164）らの検討によって，LQTにおける遺伝子変異の低浸透性が明らかになった．そのため，潜在性LQT－無症候性遺伝子変異キャリアが多く存在する可能性

が指摘されている．こうした症例のなかには，trigger因子を避ける生活指導や，適切な薬物療法を受けずに突然死を来たす症例がある可能性があり，こうした症例を

発掘し，的確に診断を下す必要性があると考えられる．潜在性LQTの診断には，強い交感神経刺激をもたらす薬物負荷による診断が試みられており，成果を挙げてい

る．また，偶発的に無症候性キャリアにカリウムチャンネル阻害薬が投与されたり，低カリウム血症を呈することで，顕在化することがあり得る．こうしたことから，Priori

らの研究によって，LQTのリスク評価法が提唱されている^152）．

⑤遺伝子診断の治療への応用

　原因遺伝子変異に基づく治療面への応用としては，ナトリウムチャンネル遮断剤であるメキシレチンがSCN5A変異であるLQT3のQTc 間隔を短縮する効果があるこ

と^{165），166）}，経口カリウム製剤の服用によって，HERG遺伝子（KCNH2）変異であるLQT2でQTc 間隔の短縮効果が認められること等167）が初期に報告されている．

しかし，遺伝子解析による知見が蓄積された結果，ナトリウムチャンネル遮断剤の使用にあたっては，後述するオーバーラップ例のうちSCN5A変異例では，Ic群

抗不整脈の使用により，QTc 延長からBrugada型のJ-wave の出現が認められる例も報告されており^168），特にIc群の抗不整脈薬の使用には慎重である必要がある

と考えられる． β 遮断剤の有効性は，Schwartz^159），Shimizu^163），Priori^169）らの解析により，LQT1，LQT2の心事故の抑制に有効であるが，LQT3ではその効果が

劣ることが示されている．KCNQ1 とKCNH2 の遺伝子異常では，イオンチャンネルの細胞内のtrafficking異常が重要な病態生理メカニズムである可能性が認められ

ている^{170），171）}．こうした症例に対しては，今後，traffickingを改善する薬物が治療に用いられる可能性がある．Shimizu^166）によってLQTタイプ別の治療方針の選択が

推奨されている．

③二次性QT 延長症候群

　重篤な遺伝性QT延長症候群の遺伝子解析の結果から，本症候群が心筋細胞のイオンチャンネルの遺伝的異常によりもたらされることが判明したが，Prioriらの研

究から，イオンチャンネル遺伝子変異の低浸透性が認められている^164）．従来から，二次性QT延長症候群として電解質異常，徐脈，心疾患，中枢性疾患および抗不

整脈薬，向精神薬，抗菌薬等によってQT延長，TdP等の心室性不整脈が発症することが知られていた．これらの二次性QT延長症候群のなかには，遺伝子異常を潜

在的に有しながらも不完全な浸透性のために，通常の状態では不全型のQT延長を示し，特定の薬物（http://www．QTdrugs.org/）や，疾患，身体条件によりQT

延長が顕在化するものがあるという報告が認められる^{172）－178）}．多くはKCNH2 の異常であるとされているが，KCNQ1，SCN5Aにも起こり得るとされている．ICH-

S7Bとして策定中の『ヒト用医薬品の心室再分極遅延（QT間隔延長）の潜在的可能性に関する非臨床的評価（案）』では，Ikr を構成するHERGタンパクに対する影響

を計測するin vitro Ikr の測定が要求されている．

④ Brugada 症候群

1 ）総論

　Brugada症候群は，1992年にBrugada^179）らにより8例の右脚ブロック型の心電図と右側胸部誘導でST上昇を呈し，発作性に特発性心室細動を伴う疾患として報告

された．後にコンセンサスレポートが発表され^{180），181）}，Brugada症候群の診断基準が提唱されている．遺伝学的には，Chen らによってSCN5A（BrS1）変異が本症

候群の原因であることが報告され^182），これまでにBrS7 まで報告されている．（BrS2:CACNA1C, BrS3:CACNB2，BrS4:GPD1L, BrS5:SCN1B, BrS6:KCNE3,

BrS7:SCN3B）本症候群では，発作時に心外膜側と心内膜側の心筋の間に活動電位持続時間に差が生じることで，第2相リエントリー（ phase 2 reentry）が生じ，心

室細動を発症するメカニズムが提唱されている^183）．古くから，日本を含む極東アジアで，青年期の男性が深夜就寝中に叫び声を上げて突然死する‘Lai Tai’（タイ），

‘Bangungut’（フィリピン），‘Pokkuri’（日本）といった疾患が知られていたが，これらは本症候群であると考えられる．東南アジア，日本での罹患率が高い．タイで

の頻度は，年間26～ 38/100,000と報告されている^184）．Brugada心電図の頻度を調べた我が国の報告では，Type 1 心電図の頻度は，12/10,000，対して，Type 2

およびType 3 心電図の頻度は58/10,000と報告されているが，欧米では，これより頻度が低いと考えられている^185）．

2 ） Brugada 心電図の自然歴

　初期の報告では，無症候性でBrugada心電図を呈するものは，症候性と同等に不良の予後を呈するので，積極的にICDを使用することがすすめられた^186）．しかし，

後のPriori^187）や我が国のAtarashi^188）らの研究では，無症候性のものでは予後が比較的良好であるとされている．

3 ） Brugada 症候群の治療と遺伝子診断

　SCN5AはBrugada症候群の20％以上に関与しているとされている^187）．我が国での解析では，およそ2～ 27％であるとされているが，まだ確定的ではない^153）．非

SCN5AのBrugada症候群との間に，臨床症状での差は乏しいと考えられており，本症候群における遺伝子診断の臨床的意義は確立していない^187）．有症候性の

Brugada症候群に対するICD（植込み型除細動器）治療は確立しているが，多くの無症候性のBrugada心電図を呈する症例に対する治療方針は確定していない．失

神・突然死の家族歴や，心房細動の有無，加算平均心電図，V1誘導のS波の幅等によるリスク細分化が検討されている^{189）－191）}．本症のリスク診断における電気生

理学的検査の有用性は，依然議論の余地がある^{187），192）－194）}．今後，心臓電気生理学および分子遺伝学において，治療方針選択に貢献する指標の同定が望まれ

る．

⑤家族性心房細動

　1943年Wolffによって，家族性の心房細動症例が報告されたが，その原因遺伝子は不明であった．2003年Chenらによって，4 世代にわたる家族性心房細動の家系

の連鎖解析が行われ，第11番染色体上のKCNQ1 変異（S140G）が本疾患に連鎖することが報告された^195）．細胞電気生理学的な検討で，報告された遺伝子変異

は，Iks のgain of functionをもたらすことが判明した．後述の遺伝性QT短縮症候群のSQT2 との異同が問題になるが，本家系ではQT間隔の短縮もなく，突然死も認

められなかったと記述されている．さらに，2004年Yangらによって，KCNE2 R27C変異を有する家系が報告された^196）．いずれも，常染色体優性遺伝形式をとってい

る．

⑥遺伝性QT 短縮症候群

　2000年Gussakらによって，一家系の3 人と孤発例が報告された^197）．いずれも，QT間隔の短縮，繰り返す心房細動，あるいは突然死を呈し，新たな疾患概念として

提唱された．現時点では，異なる6家系から23症例の報告が認められる^{198），199）}．本症では，器質性心疾患を認めない若年者あるは新生児に発症し，突然死，失神，

心房細動を呈し，恒常的なQT間隔短縮が認められている．心電図形態上，高カリウム血症時の心電図に近似した，ピークの高いT波，正常な上行脚に対して，下行

脚がより急峻な非対称性のT波が特徴とされている．これまでの報告から，本症は致死性が非常に高いことが示されており，遺伝性不整脈の中でも重要である．本症

の遺伝子解析は，Gaita^200）らが報告した家系に対して行われ，KCNH2（HERG）遺伝子の異常が発見された^201）（SQT1:常染色体優性遺伝）．さらに，Belloq^202）ら

によりKCNQ1（SQT2:常染色体優性），Priori^199）らによりKCNJ2（SQT3:常染色体優性遺伝）が報告されている．いずれも，カリウムチャンネルのgain of function変異

とされ，LQTにおけるカリウムチャンネルのloss of function変異と対照を成している．ICD（植込み型除細動器）による治療は，T波のoversensingによる不適切な除細

動が増えるため不適もしくは，慎重適応とされ，qunidineの服用が有効であるとされている．

⑦カテコールアミン感受性心室頻拍（cathecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia:CPVT）

　カテコラミン感受性心室頻拍は，ストレスや運動で誘発される双方向性の心室性頻拍症で，心停止や突然死に至る常染色体優性遺伝をとる遺伝性不整脈である

^203）．心室性頻拍の心電図所見が，カルシウム負荷時やジギタリス中毒時の心電図所見に酷似していることから，Priori^204）らは筋小胞体に発現するカルシウム放出

チャンネルであるRyR2（ryanodine receptor）に注目し遺伝子解析を行った結果，同遺伝子が本症の原因遺伝子であることが明らかになった．稀に常染色体劣性の

遺伝形式をとるCPVTがしられており，calsequestrinをコードするCASQ2（1p11-p13）が原因遺伝子と考えられている^205）．

⑧先天性洞不全症候群

　洞不全症候群は，なんらかの基礎心疾患をもち高齢者に好発する傾向があるが，まれに胎児，新生児，小児で基礎心疾患のない洞不全症候群が認められ

る．Bensonらにより，常染色体劣性遺伝の本症にSCN5A変異が認められると報告された（SSS1）206）．常染色体優性遺伝性（SSS2）の本症も知られているが，原

因遺伝子はまだ同定されていない．

⑨遺伝性不整脈のオーバーラップ症候群^{168），207）－209）}

　Brugada症候群および，LQT3の原因遺伝子である心筋ナトリウムチャンネルSCN5Aは，心筋の脱分極から再分極に至る全過程に関与しており，SCN5Aの異常に

よってもたらされる遺伝性の不整脈疾患に複数の疾患が重複する病態が知られている^210）．こうしたことから，Na channelopathyという概念が提唱されている^211），

^212）．LQT3である遺伝性QT延長症候群では，表現型がgain of functionでもたらされるのに対して，遺伝性の特発性心室細動であるBrugada症候群は，loss of

functionによってもたらされると考えられている．His-Purkinje系の刺激伝導系に異常がおこり，QRS幅の増大，左右両脚のブロックを呈しさらには完全房室ブロックに

至るPCCD（進行性伝導障害:progressive cardicac conduction disease）も，SCN5Aのloss of functionによる表現型と考えられている^213）．また先天性の洞不全症

候群もSCN5A変異で発症すると報告されている^206）．遺伝性不整脈の原因遺伝子変異は，浸透性が低く，不全型を呈することがあると予想される．Prioriらが報告し

た例^168）では，SCN5A変異で安静時心電図でQTc 延長を示しながら，flecainide負荷試験でQTc が短縮すると同時に，右側胸部誘導でJ 点の上昇を伴うBrugada型

の心電図変化を示した．遺伝子診断の普及により，こうした遺伝子型－表現型の関連が詳細に検討され，遺伝性不整脈におけるイオンチャンネル遺伝子異常の役割

が明らかになることが期待される．

8 不整脈

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