6　肺動脈性肺高血圧（PAH）

①遺伝形式と責任遺伝子

　肺動脈性肺高血圧（PAH）の遺伝形式は常染色体優性遺伝であるが，10～ 20％と低い不完全浸透率である．また家族性PAH（fPAH）には特有の表現促進現象

（genetic anticipation）があり，次世代ではより若い年齢で発症し，症状も重篤になりやすい^{68），69）}．

　fPAHの頻度は概ね6.2～10％である^{69）－71）}．つまり90％以上は孤発例であり，家族例とは男女比，発症年齢，自然歴で有意差がない．男女比は成人で1：2 だが

小児例ではその比が1 に近くなる^{70），71）}．

　fPAHの疾患座は家族例の連鎖解析により，当初は染色体 2q31-32にあると推測された^{72），73）}．しかしその後，2q33（locus PPH1）にある，transforming growth

factor β（TGFβ ）受容体ファミリーの1つであるbone morphogenetic protein receptor type2のgermline変異がfPAHのみならず特発性PAH（iPAH）や，続発性PAH

でも認められている^{73）－80）}．2008年のDana Point 新分類では，これらの遺伝子変異を認めるもの，家族性発症を認めるものは遺伝性PAHとして分類されている．日

本人においても孤発例，家族例ともに遺伝子変異が検出されている．

② HLA 抗原

　HLA-DR，DQおよび HLA-class Ⅱとの関連は明らかでない81）が，HLA-DQB1*0301（DQ7）との関連は報告がある^82）．

③ PAH とBMP受容体遺伝子変異

　TGFβ 受容体ファミリーのうち，2 つの遺伝子がhPAHに関連している．正常ではリガンドであるBMP2，4，7がtypeⅠ受容体とtypeⅡ受容体とで形成されているヘテ

ロ2量体の複合体に結合し，serine-threonine tyrosine kinaseを活性化した後，Smad（Smad1，5，8とSmad4）のリン酸化と LIM kinase 等の細胞内シグナル経路を

介して細胞増殖を抑制し，またapoptosisを活性化する．BMPR2は染色体2q33上にあり，130kbで13exonから成り産物は1038アミノ酸から成る^{83），84）}．リガンドのう

ちBMP4，7は発生途中の肺芽に存在し，BMP受容体は胎児の肺形態形成に重要な役割を担っている^85）．

　BMP受容体typeⅡの発現はPPHで減少している^78）．Bmpr2 を肺血管内皮細胞から特異的に除去したマウスではPAHを生じやすい．

④BMPR2変異

　変異はexon5 とexon13を除くすべてのexonで報告されている．またexon6，8，12では多型が認められている．この変異はhPAHで70％，孤発例でも11～ 40％の

頻度で存在する．すでに140以上の部分欠失，ナンセンス，ミスセンス，フレームシフトを含む変異が報告されている．そして変異の約70％はコドンの中途終止

（premature termination）であることから，PAH発症はBMP受容体typeⅡのハプロ不全によると考えられている．ミスセンス変異は，主にリガンドであるBMPと結合す

る部分やserine-threonine kinaseの部分で生じており，これらの部分が受容体機能として重要と思われる．BMPR2変異の一般人での頻度は不明瞭であるが，少なく

とも 0.01～0.001％（1万～ 10万人に1 人）とされている．BMPR2変異の保有者は血管拡張反応が弱く診断時年齢が若く，死亡までの期間が短いことが指摘されて

いる．

⑤ ALK1 とEndoglin

　遺伝性出血性毛細血管拡張症hereditary hemorrhagic telangiectasia（HHT）（Rendu-Osler-Weber症候群）は肺，肝，そして脳血管の動静脈瘻，皮膚粘膜野毛細

血管拡張，繰り返す鼻出血，消化管出血，脊髄出血を特徴とする疾患である．このHHTでは約15％にPAHを合併し，一部の症例ではTGFβ受容体ファミリーに含まれ

るactivin receptor-like kinase type-1（ALK1）をコードするACVRL1およびendoglinをコードするENGに変異が同定されている^{86），87）}．ACVRL1変異陽性の症例はよ

り若年で発症し，他のPAHより予後不良と考えられる．ALK1 は血管内皮細胞に特異的に発現している受容体で，TGFβが弱いながらも結合する．一方，endoglinも

血管内皮細胞に高レベルに発現しており，TGFβのTGFβ type1，type2受容体への結合を補助する働きがある．日本人小児のHHTにもACVRL1変異の報告がある．

⑥その他の遺伝子

　angiopoietin-1と内皮細胞に存在するTie2 受容体チロシンキナーゼの径路がPAHで活性化している^88）．このangiopoietin-1のシグナル活性化はBMP type2受容体

の正常シグナル伝達に必要なBMPR1A（BMP type1A受容体）の低下を伴っている^{89），90）}．

　BMPR2 変異と同じく，BMPR1変異もSmad依存性細胞増殖シグナルを惹起する．

　PAHの一部や食欲減退薬によるPHでは，セロトニントランスポーター遺伝子多型のLアレル（セロトニントランスポーターの発現が亢進している型）を有する頻度が高

い．実験的低酸素PHでは5-HT2B受容体が増加して結果的にセロトニンへの感受性が亢進し，細胞増殖が生じている^91）．

　Bmpr2 ノックアウトマウスのホモ接合体は子宮内で死亡するが，ヘテロ接合体で出生したマウスは肺動脈のみ BMPR2が発現している．このノックアウトマウスの

肺動脈由来平滑筋細胞はin vitroで異常に亢進した増殖反応を示す^92）．

　以上から，BMPR2につぐsecond hit，つまり修飾遺伝子の異常が存在する可能性が高い^93）（表3参照）^{94），95）}．最近新たにSMAD8/9変異を有するPAHの一家系

が報告された．また，Notch3 signalの異常が報告されている．

⑦他疾患でのBMPR2変異

　食欲減退薬によるPAHでは，33人中4例に^96），そして肺静脈閉塞性PH（PVOD）でも BMPR2変異が確認されている^97）．膠原病性PAH，HIVPAHでは変異の報

告はない．また先天性心疾患関連PAHでは106例中6例で検出されている．

⑧遺伝学的検査の意義

　現在，我が国においてBMPR2検索は数施設で行われている．実施にあたってはカウンセリングが必要である^98）．

　fPAHでも検査の感度は低く約50％では変異がみつからない．一方，たとえBMPR2 変異のヘテロ接合体であっても，疾患の発症には至らない場合もある．発端者

のBMPR2 変異が陽性の場合は，家族への遺伝学的検査も推奨される．fPAHの家族中66％が可能なら遺伝子検索をしてほしいと答えたという報告がある

^99）．BMPR2 変異陽性ハプロタイプでは，95％で労作時の異常な肺動脈圧の上昇があり，心エコー検査が必要である^100）．出生前診断に関しては一定の見解は出さ

れていないが，家族の選択に任せられるべきとの意見がある^101）．

6 肺動脈性肺高血圧（PAH）

6　肺動脈性肺高血圧（PAH）